Nach dem erfolgreichen Umsturz in Kuba verschwindet Che (Benicio Del Toro) scheinbar spurlos. Ein Jahr später reist er unerkannt nach Bolivien, wo er die Revolution weiterführen möchte. Mit der Unterstützung ausländischer Sympathisanten wie Tania (Franka Potente) und dem Schriftsteller Régis Debray (Marc-André Grondin) nimmt er mit einer kleinen bewaffneten Einheit den Kampf gegen Präsident Barrientos (Joaquim de Almeida) und dessen Truppen auf. Doch in der Bevölkerung ist der Rückhalt gering, auch auf die Hilfe der Kommunistischen Partei unter Mario Monje (Lou Diamond Phillips) kann Che nicht zählen.

Trotz Überlänge verfügt «Che – Guerilla» über Szenen, die den Zuschauer in ihren Bann ziehen. Vor allem gegen Filmschluss bewährt sich zudem Steven Soderberghs Entscheidung, die Biografie aus der Sicht der Titelfigur Che Guevara zu erzählen.